EUROPA
PRESS
7 enero
2022
Alteraciones
del genoma en el síndrome de Down imitan un estado similar al envejecimiento
El cromosoma extra en el síndrome de
Down altera la conformación cromosómica y la accesibilidad del ADN en todo el
genoma de las células progenitoras neurales, alterando la transcripción de los
genes y las funciones celulares de forma muy similar al envejecimiento celular,
según una nueva investigación publicada en la revista 'Cell Stem
Cell'.
El nuevo estudio ha demostrado que la tercera copia del
cromosoma 21 en el síndrome de Down provoca una reorganización de la
configuración tridimensional de todo el genoma en un tipo de célula clave del
cerebro en desarrollo.
La alteración resultante de la transcripción de genes y la
función celular son tan similares a las que se
observan en el envejecimiento celular, o senescencia, que los científicos que
dirigen el estudio descubrieron que podían utilizar fármacos contra la senescencia
para corregirlas en cultivos celulares.
El estudio establece, por tanto, que la senescencia es un
mecanismo potencialmente abordable para el futuro tratamiento del síndrome de
Down, resalta Hiruy Meharena,
un nuevo profesor adjunto de la Universidad de California en San Diego que
dirigió el trabajo como becario principal del Centro Alana para el Síndrome de
Down en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos.
"Existe una alteración específica del tipo de célula en
todo el genoma que es independiente de la respuesta de la dosis del gen,
explica Meharena. Es un fenómeno muy similar a lo que
se observa en la senescencia. Esto sugiere que la excesiva senescencia en el
cerebro en desarrollo inducida por la tercera copia del cromosoma 21 podría ser
una razón clave para las anomalías del neurodesarrollo observadas en el
síndrome de Down".
El hallazgo del estudio de que las células progenitoras
neurales (CPN), que se convierten en las principales células del cerebro,
incluidas las neuronas, tienen un carácter senescente es notable y novedoso,
resalta el autor principal, Li-Huei Tsai, pero está corroborado por el extenso trabajo del
equipo para dilucidar el mecanismo subyacente de los efectos del número anormal
de cromosomas, o aneupoloidía, dentro del núcleo de
las células.
"Este estudio ilustra la importancia de plantear
preguntas fundamentales sobre los mecanismos subyacentes de los trastornos
neurológicos", subraya Tsai, profesor Picower de Neurociencia, director del Centro Alana y del
Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria
del MIT.
"No empezamos este trabajo esperando ver la senescencia
como una característica relevante desde el punto de vista de la traducción del
síndrome de Down, pero los datos surgieron al preguntar cómo la presencia de un
cromosoma extra afecta a la arquitectura de todos los cromosomas de una célula
durante el desarrollo", añade.
Meharena y sus coautores pasaron años
midiendo las diferencias entre cultivos de células humanas que se diferenciaban
únicamente por tener una tercera copia del cromosoma 21. Se cultivaron células
madre derivadas de voluntarios para convertirlas en CNP.
Tanto en las células madre como en las CNP, el equipo
examinó la arquitectura cromosómica en 3D, varias métricas de la estructura e
interacción del ADN, la accesibilidad y transcripción de los genes y la
expresión génica.
También observaron las consecuencias de las diferencias de
expresión génica en funciones importantes de estas células en desarrollo, como
su proliferación y migración en cultivos de tejido cerebral en 3D. Las células
madre no eran especialmente diferentes, pero las CNP se veían sustancialmente
afectadas por la tercera copia del cromosoma 21.
En general, la imagen que surgió en las CNP fue que la
presencia de una tercera copia hace que todos los demás cromosomas se
replieguen hacia dentro, de forma parecida a lo que ocurre cuando la gente en
un ascensor abarrotado debe estrechar su postura cuando entra una persona más.
Los principales efectos de esta "introversión cromosómica",
meticulosamente cuantificados en el estudio, son más interacciones genéticas
dentro de cada cromosoma y menos interacciones entre ellos.
Estos cambios y las diferencias en la conformación del ADN
dentro del núcleo de la célula conducen a cambios en la forma en que los genes
se transcriben y, por tanto, se expresan, causando importantes diferencias en
la función celular que afectan al desarrollo del cerebro.
Según Meharena, durante los dos
primeros años en que surgieron estos datos, no se vio la importancia de los
cambios genómicos, pero entonces leyó un artículo que mostraba una
reorganización genómica y unas alteraciones transcripcionales muy similares en
las células senescentes.
Tras validar que las células con síndrome de Down presentaban
efectivamente una firma similar de diferencias transcripcionales, el equipo
decidió probar si los fármacos antisenolíticos podían
deshacer los efectos. Probaron una combinación de dos: dasatinib
y quercetina, que mejoraron no sólo la accesibilidad y la transcripción de los
genes, sino también la migración y la proliferación de las células.
No obstante, los fármacos tienen efectos secundarios muy
importantes, el dasatinib sólo se administra a
pacientes con cáncer cuando otros tratamientos no han hecho lo suficiente, por
lo que no son apropiados para intentar intervenir en el desarrollo cerebral en
medio del síndrome de Down, puntualiza Meharena. En
cambio, un resultado del estudio podría inspirar la búsqueda de medicamentos
que pudieran tener efectos antisenolíticos con un
perfil más seguro.
La senescencia es una respuesta al estrés de las células. Al
mismo tiempo, años de investigación de la exprofesora de biología del MIT
Angelika Amon, que codirige el Centro Alana con Tsai, han demostrado que la aneuploidía es una fuente de
estrés considerable para las células. Por lo tanto, una cuestión que plantean
los nuevos hallazgos es si el carácter similar a la senescencia de las CNP del
síndrome de Down es realmente el resultado de un estrés inducido por la
aneuploidía y, si es así, cuál es exactamente ese estrés.
Otra implicación de los hallazgos es cómo la excesiva
senescencia entre las células cerebrales podría afectar a las personas con
síndrome de Down más adelante en la vida. El riesgo de padecer la enfermedad de
Alzheimer es mucho mayor a una edad considerablemente más temprana
en la población con síndrome de Down que en la población en general.
Se cree que esto se debe en gran parte a que un gen clave de
riesgo de Alzheimer, el APP, se encuentra en el cromosoma 21, pero la
inclinación a la senescencia recientemente identificada también podría acelerar
el desarrollo del Alzheimer.